Tratamiento con rivaroxaban durante seis semanas versus tres meses en pacientes con trombosis venosa profunda distal aislada sintomática: ensayo controlado aleatorio

ObjetivoComparar dos duraciones de tratamiento diferentes con rivaroxabán en pacientes con trombosis venosa profunda distal (TVP) aislada sintomática.

DiseñoEnsayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.

Configuración28 consultas externas especializadas en tromboembolismo venoso.

Participantes402 adultos (≥18 años) con TVP distal aislada sintomática.

Intervenciones Después de recibir la dosis estándar de rivaroxaban durante seis semanas, los participantes fueron asignados al azar para recibir 20 mg de rivaroxaban o placebo una vez al día durante seis semanas adicionales. El seguimiento fue de 24 meses desde la inclusión del estudio.

Principales medidas de resultados El resultado primario de eficacia fue el tromboembolismo venoso recurrente durante el seguimiento después de la aleatorización, definido como la combinación de progresión de TVP distal aislada, TVP distal aislada recurrente, TVP proximal, embolia pulmonar sintomática o embolia pulmonar fatal. El resultado primario de seguridad fue la hemorragia grave después de la aleatorización hasta dos días después de la última dosis de rivaroxabán o placebo. Un comité independiente adjudicó los resultados.

Resultados 200 adultos fueron aleatorizados para recibir tratamiento adicional con rivaroxaban y 202 para recibir placebo. La TVP distal aislada no fue provocada en 81 (40%) y 86 (43%) pacientes, respectivamente. El resultado primario de eficacia se produjo en 23 (11%) pacientes en el grupo de rivaroxabán y 39 (19%) en el grupo de placebo (riesgo relativo 0,59; intervalo de confianza del 95%: 0,36 a 0,95; P = 0,03, número necesario a tratar 13, 95). Intervalo de confianza % 7 a 126). Se produjo TVP distal aislada recurrente en 16 (8%) pacientes en el grupo de rivaroxabán y 31 (15%) en el grupo de placebo (P = 0,02). Se produjo TVP proximal o embolia pulmonar en siete (3%) pacientes en el grupo de rivaroxabán y ocho (4%) en el grupo de placebo (P = 0,80). No se produjeron eventos hemorrágicos importantes.

ConclusionesRivaroxabán administrado durante seis semanas adicionales en pacientes con TVP distal aislada que tuvieron un ciclo de tratamiento de seis semanas sin incidentes reduce el riesgo de tromboembolismo venoso recurrente, principalmente TVP distal aislada recurrente, durante un seguimiento de dos años sin aumentar el riesgo de hemorragia.

Registro de prueba EudraCT 2016-000958-36; ClinicalTrials.gov NCT02722447.

La trombosis venosa profunda (TVP) distal aislada de las piernas afecta las venas infrapoplíteas y representa del 31 al 56% de todas las trombosis venosas profundas.1 Aunque la TVP distal aislada generalmente se percibe como una afección más benigna que la TVP proximal, se informaron tasas de extensión a las venas proximales o la embolización a las arterias pulmonares puede llegar hasta el 22% en pacientes no tratados.2 Como es el caso de la TVP proximal, el riesgo de recurrencia es mayor en pacientes con trombosis asociada al cáncer y en pacientes con TVP distal aislada no provocada que en aquellos con TVP distal aislada secundaria a factores de riesgo transitorios.3 Dos estudios informaron un riesgo de recurrencia a largo plazo en pacientes con una primera TVP distal aislada similar al observado en pacientes con TVP proximal.45

A pesar de la frecuencia relativamente alta de TVP distal aislada, el tratamiento óptimo sigue siendo controvertido. Las guías internacionales sugieren tratamiento anticoagulante sólo para pacientes que presentan síntomas graves o con factores de riesgo de extensión.67 Para todos los demás pacientes, se sugiere imágenes seriadas de venas profundas durante dos semanas.67 Sin embargo, grandes estudios observacionales recientes informaron estrategias de tratamiento similares para la manejo de fase aguda de pacientes con TVP distal proximal o distal aislada, con una duración de tratamiento más corta en el último grupo.89 Por lo tanto, aunque la mayoría de los pacientes con TVP distal aislada en la práctica clínica son tratados, la duración óptima sigue siendo controvertida.

En este estudio, comparamos la eficacia y seguridad de dos duraciones de tratamiento diferentes con rivaroxaban en pacientes con TVP distal aislada sintomática.

Veintiocho centros de toda Italia participaron en el estudio Rivaroxaban para el tratamiento de la trombosis venosa profunda distal aislada sintomática (RIDTS), un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. El centro coordinador en Varese recopiló los datos y los administradores de datos locales monitorearon y revisaron los datos para verificar que estuvieran completos. Se contactó a los centros participantes sobre inconsistencias o información faltante. Un servicio de farmacovigilancia externo (centro para el seguimiento y gestión de la farmacovigilancia en ensayos clínicos sin fines de lucro, Universidad de Florencia, Italia) recopiló información sobre eventos adversos de otros centros participantes. Un comité de adjudicación independiente, cegado a la asignación de tratamientos, revisó y adjudicó todos los resultados del estudio. Una junta independiente de seguimiento de datos y seguridad revisó periódicamente los resultados del estudio y los eventos adversos y garantizó la integridad del ensayo. En particular, la junta recibió periódicamente información sobre la frecuencia de eventos primarios, eventos adversos graves, cese temporal o permanente del tratamiento, número de pacientes perdidos durante el seguimiento y violaciones del protocolo. Esta información se evaluó a intervalos predefinidos.

Los adultos con TVP distal de las piernas aislada sintomática objetivamente diagnosticada (ver más adelante) fueron elegibles para participar en el ensayo. Se excluyeron los pacientes que tenían menos de 18 años; no proporcionó su consentimiento informado por escrito; estaban embarazadas o amamantando; tenía cáncer activo, TVP proximal concomitante o embolia pulmonar sintomática, insuficiencia renal grave definida por un aclaramiento de creatinina <30 ml/min, calculado utilizando la ecuación de Cockroft-Gault (el peso corporal se midió al inicio del estudio), insuficiencia hepática grave asociada con coagulopatía y alta riesgo de hemorragia; cirrosis hepática (puntuación B o C de Child-Pugh) o cualquier otra contraindicación de rivaroxaban según el Resumen de características del producto de la Agencia Europea de Medicamentos; contraindicaciones absolutas para el tratamiento anticoagulante en opinión del investigador; e indicaciones concomitantes de tratamiento anticoagulante a largo plazo.

El diagnóstico objetivo de TVP distal aislada se obtuvo mediante ecografía de compresión extendida a todo el sistema venoso profundo de ambas piernas según un protocolo estandarizado. Se solicitó detección de trombosis en una o más venas profundas infrapoplíteas de la pierna, incluidas trombosis distales que llegaban a la zona de trifurcación. En todos los centros, un médico vascular experimentado realizó la ecografía de compresión utilizando el criterio diagnóstico de incompresibilidad venosa. Primero se examinaron las venas ilíaca, femoral y poplítea, luego se evaluaron las venas de la pantorrilla mediante vistas anteromedial, posterior y posterolateral. Se escanearon varias venas en el plano transversal en toda su longitud: tibial anterior, tibial posterior y peroné (venas axiales); gastrocnemio medial y lateral; y venas soleales (venas musculares). Los resultados se registraron según la ubicación y el diámetro del coágulo y se utilizaron con fines comparativos durante el seguimiento.

Los pacientes eran elegibles si se obtuvo un diagnóstico objetivo de TVP distal aislada no más de 72 horas antes de la visita inicial y si se administró algún tipo de tratamiento anticoagulante parenteral u oral en una dosis intermedia (p. ej., 1 mg/kg una vez al día para pacientes de bajo peso molecular). heparina de peso) o dosis terapéutica por no más de tres días. El estudio permitió la prescripción de medias de compresión elástica de clase II por debajo de la rodilla en la pierna sintomática y el tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroides.

Los pacientes incluidos recibieron 15 mg de rivaroxaban dos veces al día durante tres semanas, seguido de 20 mg de rivaroxaban una vez al día durante tres semanas. Al final de las seis semanas, los pacientes que no habían desarrollado complicaciones trombóticas o hemorrágicas fueron aleatorizados para recibir 20 mg de rivaroxaban o placebo una vez al día durante seis semanas adicionales. Las tabletas de placebo y rivaroxaban tenían una apariencia similar. La asignación al azar se realizó mediante una lista de asignación al azar generada por computadora y se estratificó por centro de estudio. Se determinaron de forma centralizada secuencias de asignación aleatoria de tamaño de bloque variable y se proporcionaron cajas numeradas de fármaco activo o placebo en envases idénticos.

Se programaron un total de cinco visitas de seguimiento: al inicio del estudio, tres semanas (±2 días), seis semanas (±2 días), tres meses (±2 días) y 24 meses. En la primera visita se recogió información basal y clínica y los pacientes fueron sometidos a pruebas de laboratorio (hemograma completo, dímero D, protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada, función hepática y función renal).

Después de la visita inicial, se repitieron la ecografía de compresión y las pruebas de laboratorio a las seis semanas y tres meses. En la visita de 24 meses, todos los pacientes se sometieron a una ecografía de compresión. En cada exploración de seguimiento, cada segmento de vena se definió como normal (si previamente no estaba involucrado), completamente recanalizado, parcialmente recanalizado o sin cambios (si previamente estaba involucrado) y con nueva trombosis (si previamente no estaba involucrado).

Otras visitas de seguimiento se realizaron a los 6, 9, 12 y 18 meses por teléfono o cara a cara a discreción del investigador local, y se recopiló información sobre la aparición de los resultados del estudio. Se solicitó ecografía de compresión adicional sólo si los signos o síntomas sugerían trombosis recurrente. Se recomendó a los pacientes que buscaran evaluación médica en cada centro participante si ocurrían nuevos signos o síntomas que pudieran sugerir eventos recurrentes.

Los médicos que realizaron la ecografía de compresión desconocían los tratamientos asignados durante todo el estudio. Los criterios utilizados para definir las recurrencias y la progresión de la TVP distal aislada se revisaron durante reuniones organizadas antes y durante el estudio.

El resultado primario de eficacia fue el tromboembolismo venoso recurrente durante el seguimiento después de la aleatorización, definido como la combinación de progresión de TVP distal aislada, TVP distal aislada recurrente, TVP proximal, embolia pulmonar sintomática o embolia pulmonar fatal. La progresión de la TVP distal aislada a las venas profundas proximales se definió como una extensión confirmada por ecografía de compresión de la TVP distal aislada a la trifurcación de la pantorrilla (si no estaba previamente afectada), a la vena poplítea, femoral o ilíaca utilizando un protocolo de ecografía de compresión estandarizado. La TVP distal recurrente se definió como una nueva TVP distal en la pierna contralateral, falta de compresibilidad de una vena previamente compresible en la pierna ipsilateral o un aumento de al menos 3 mm en el diámetro del trombo residual durante la compresión en una vena previamente no vena compresible. La TVP proximal se definió como una nueva TVP proximal en la pierna contralateral.

Los eventos se definieron como sintomáticos si los pacientes regresaban al centro con la aparición de nuevos signos o síntomas sugestivos de TVP recurrente o si experimentaban nuevos signos o síntomas al asistir a la visita de seguimiento programada antes de la ecografía de compresión.

Se solicitó angiografía pulmonar por tomografía computarizada cuando se sospechó de embolia pulmonar. La embolia pulmonar se consideró causa de muerte si se diagnosticaba objetivamente antes de la muerte o si la muerte no podía atribuirse a otras causas documentadas y no se podía descartar la embolia pulmonar.

El resultado primario de seguridad fue la incidencia de hemorragia mayor después de la aleatorización, definida según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia.10 Los eventos hemorrágicos se consideraron mayores si ocurrieron durante la fase de tratamiento activo (hasta dos días después de la última dosis de rivaroxabán). o placebo), fueron clínicamente evidentes y se asociaron con cualquiera de: desenlace fatal, afectación de un sitio crítico (es decir, intracraneal, intraespinal, intraocular, pericárdico, intraarticular, intramuscular con síndrome compartimental o retroperitoneal), disminución de la hemoglobina. niveles de ≥20 g/L, o necesidad de transfusión de ≥2 unidades de concentrado de glóbulos rojos o sangre completa.

Los resultados secundarios incluyeron componentes individuales del resultado primario de eficacia: progresión de TVP distal aislada, recurrencia de TVP distal aislada, diagnóstico de TVP proximal, diagnóstico de embolia pulmonar y embolia pulmonar fatal; la aparición de eventos cardiovasculares (síndromes coronarios agudos, accidente cerebrovascular isquémico agudo o ataque isquémico transitorio, enfermedad arterial periférica aguda), coágulo residual o resolución del coágulo a los tres y 24 meses, y eventos hemorrágicos no mayores clínicamente relevantes. El último de ellos se definió como eventos hemorrágicos evidentes que ocurrieron durante la fase de tratamiento activo y que no cumplieron los criterios de hemorragia mayor pero se asociaron con intervención médica, contacto no programado con un médico (por visita o por teléfono), cese temporal del fármaco del estudio. (es decir, retrasar la siguiente dosis), dolor o deterioro de las actividades diarias.

La información se recopiló de forma centralizada a través de un sistema electrónico basado en la web. El comité de adjudicación independiente, cuyos miembros desconocían las asignaciones del grupo, evaluó de forma centralizada la documentación sobre todos los resultados del estudio.

El análisis de eficacia se realizó en una población por intención de tratar, que incluía a todos los pacientes que habían sido aleatorizados y habían recibido al menos una dosis del fármaco del estudio. El análisis de seguridad se realizó en el número total de pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio (población de seguridad). Las variables continuas se expresan como media (desviación estándar), las variables categóricas se presentan como frecuencias y porcentaje.

Calculamos las proporciones de pacientes con tromboembolismo venoso, TVP proximal, recurrencia de TVP distal, embolia pulmonar fatal o no fatal, hemorragia mayor sintomática y eventos hemorrágicos no mayores clínicamente relevantes que ocurrieron después de la aleatorización. Estos resultados se compararon entre los dos grupos de tratamiento mediante la prueba χ2 de Pearson o la prueba exacta de Fisher. También calculamos el riesgo relativo, calculado utilizando un modelo de regresión logarítmica binomial para los resultados de eficacia, y el número necesario a tratar, junto con los correspondientes intervalos de confianza del 95%.

Se aplicó una curva de supervivencia de Kaplan-Meier para determinar la incidencia de tromboembolismo venoso recurrente teniendo en cuenta datos censurados. Se utilizó la prueba de rango logarítmico para determinar la diferencia entre los grupos de tratamiento.

Se calculó el tiempo (años) desde la inscripción hasta la fecha de la primera recurrencia del tromboembolismo venoso, la muerte o el último contacto con el paciente, lo que ocurriera primero. Para los pacientes con un seguimiento de más de dos años, truncamos la observación a los 24 meses para el análisis de eficacia. La tasa de incidencia se calculó como el número de recurrencias por tiempo de la persona en riesgo en cada grupo de tratamiento, aplicando el modelo de regresión de Poisson.

Se realizó un análisis de riesgo estratificado preespecificado según el sexo, la obesidad, el tromboembolismo venoso previo, el sitio de TVP distal aislada (axial o muscular), la presencia de factores de riesgo provocadores transitorios y el nivel de riesgo. Los pacientes se definieron como de alto riesgo si tenían más de 50 años; si tuvieron tromboembolismo venoso previo; TVP distal aislada no provocada; TVP distal aislada secundaria que resultó en una movilización persistentemente reducida; comorbilidades crónicas subyacentes (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal); trombofilia conocida; y si la TVP distal aislada involucraba la trifurcación poplítea, más de una vena de la pantorrilla o era bilateral. Todos los demás pacientes fueron considerados de bajo riesgo. También se realizó un análisis de riesgo estratificado en caso de características basales o factores de riesgo desequilibrados. Se calcularon los odds ratios específicos del estrato y los correspondientes intervalos de confianza del 95%, y se aplicó la estadística de Breslow-Day-Tarone para evaluar la homogeneidad de los odds ratios entre los estratos.

Teniendo en cuenta el impacto de los análisis provisionales, el valor α nominal para el rechazo del resultado primario de eficacia fue 0,0455. Todo el análisis estadístico se realizó con SAS versión 9.4 y trazamos la curva de supervivencia utilizando el paquete Survminer R. Se utilizó MedDRA (Diccionario médico para actividades regulatorias) versión 22.1 y 23.0 para codificar los eventos adversos.

En este ensayo de superioridad, planeamos inscribir a 1100 pacientes para detectar una reducción en la tasa del resultado primario a los 24 meses del 8% esperado al 5%. Después del segundo análisis intermedio predefinido planificado por la junta de seguimiento de la seguridad de los datos después de la inscripción del 30% de los pacientes, la diferencia entre los brazos de tratamiento no justificó la interrupción del reclutamiento en el estudio. Sin embargo, dada la lenta tasa de inscripción y el inicio de la pandemia de covid-19, el comité directivo decidió detener la inscripción.

El primer y último participante asistieron a su primera visita el 13 de enero de 2017 y el 3 de marzo de 2020, respectivamente. El último participante asistió a la visita final el 23 de febrero de 2022.

Los socios de los pacientes no participaron en el diseño ni la realización de este estudio. En las actividades de difusión y traducción de conocimientos participarán pacientes socios de la Fundación Arianna Anticoagulazione, con sede en Italia con el objetivo de promover la investigación y difundir conocimientos sobre la trombosis y los tratamientos antitrombóticos para profesionales sanitarios y pacientes. Dos miembros del comité directivo (PP y GP) están afiliados a esta fundación.

De los 448 pacientes que fueron examinados e inscritos en el estudio, 46 ​​fueron excluidos antes de la aleatorización durante las primeras seis semanas de tratamiento. Los dos motivos principales de exclusión fueron la retirada del consentimiento informado o la falta de voluntad para asistir a las visitas (n=18) y los eventos adversos (n=13) (fig. 1). Entre los eventos adversos, tres (1%) fueron recurrencia de tromboembolismo venoso y tres (1%) fueron hemorragias graves. Un paciente sufrió un accidente cerebrovascular isquémico agudo mientras recibía 15 mg de rivaroxaban dos veces al día. Veinte (5%) pacientes se perdieron del seguimiento después de 24 meses (fig. 1).

Aleatorización y seguimiento.

Entre los eventos tromboembólicos venosos, uno fue una embolia pulmonar sintomática diagnosticada dos días después de la inscripción en el estudio en un paciente que estaba recibiendo 15 mg de rivaroxaban dos veces al día. Este participante no tuvo síntomas durante la visita inicial; la concentración mínima en plasma de rivaroxabán fue menor de lo esperado (33 μg/l) el día en que se diagnosticó la embolia pulmonar. El segundo evento fue una embolia pulmonar diagnosticada 35 días después de la inscripción en un participante que recibió 20 mg de rivaroxaban una vez al día. No se midió la concentración plasmática de rivaroxaban. En investigaciones posteriores se diagnosticó un cáncer gastrointestinal oculto. El tercer evento fue TVP distal aislada recurrente en una vena previamente no afectada, diagnosticada en la visita de seis semanas mientras el paciente recibía 20 mg diarios de rivaroxaban de forma abierta. No se midió la concentración plasmática del fármaco del estudio.

De los tres eventos hemorrágicos mayores, uno fue una hemorragia intracraneal y dos se relacionaron con sangrado vaginal, con una disminución en los niveles de hemoglobina >20 g/L. Ambas pacientes con sangrado vaginal estaban usando anticonceptivos orales, que se suspendieron inmediatamente después del diagnóstico de TVP distal aislada. Quince (3%) eventos hemorrágicos no mayores clínicamente relevantes ocurrieron antes de la aleatorización.

Entre el diagnóstico y la inscripción en el estudio, 168 (37%) pacientes recibieron al menos una dosis de un anticoagulante, en la mayoría de los casos heparina de bajo peso molecular. Sólo siete pacientes recibieron dosis profilácticas.

Un total de 200 pacientes fueron asignados para recibir rivaroxaban y 202 para recibir placebo. La edad media en ambos grupos fue de 65 años, y 116 (58%) mujeres estaban en el grupo de rivaroxabán y 119 (59%) en el grupo de placebo (tabla 1). La TVP distal aislada no fue provocada en 81 (40%) pacientes en el grupo de rivaroxabán y 86 (43%) en el grupo de placebo, secundaria a cirugía o traumatismo en 65 (32%) y 58 (28%), respectivamente. Treinta y tres (16%) pacientes del grupo de rivaroxabán y 26 (13%) del grupo de placebo tenían tromboembolismo venoso previo. La TVP distal aislada se localizó en las venas axiales (principalmente peroneas) en 69 (34%) pacientes en el grupo de rivaroxaban y 71 (35%) en el grupo de placebo, y en las venas musculares (principalmente soleales) en los pacientes restantes. Cinco pacientes (1%) tuvieron trombosis de la vena tibial anterior. La TVP distal aislada afectó a múltiples segmentos venosos en 69 (34%) pacientes del grupo de rivaroxabán y 71 (35%) del grupo de placebo. La Tabla 1 enumera los tratamientos concomitantes que los participantes utilizaron durante el período del estudio.

Características iniciales de los pacientes con trombosis venosa profunda distal aislada sintomática asignados al azar a rivaroxaban durante seis semanas adicionales después del tratamiento estándar con rivaroxaban durante seis semanas o asignados al azar a placebo. Los valores son números (porcentaje) a menos que se indique lo contrario.

En el momento de la aleatorización, la ecografía obligatoria mostró una resolución completa del coágulo en 209 (52%) pacientes: 107 (53%) aleatorizados para recibir rivaroxabán y 102 (50%) aleatorizados para recibir placebo.

Durante el seguimiento, el resultado primario de eficacia (tromboembolismo venoso recurrente durante el seguimiento después de la aleatorización) se produjo en 23 (11%) pacientes en el grupo de rivaroxaban y 39 (19%) en el grupo de placebo: un riesgo relativo de 0,59 (95%). % intervalo de confianza: 0,36 a 0,95; P = 0,03) y número necesario a tratar de 13 (intervalo de confianza del 95%: 7 a 126) (tabla 2). La Figura 2 presenta la curva de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia libre de recurrencia del tromboembolismo venoso. La tasa de incidencia del resultado primario de eficacia fue de 6,6 por 100 pacientes-año (intervalo de confianza del 95%: 4,4 a 10,0 por 100 pacientes-año) y 12,2 por 100 pacientes-año (4,9 a 30,8 por 100 pacientes-año).

Recurrencia del tromboembolismo venoso después de la aleatorización. Los valores son números (porcentajes) a menos que se indique lo contrario.

Curva de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia libre de recurrencia en pacientes con trombosis venosa profunda distal aislada sintomática. TEV = tromboembolismo venoso

La Tabla 2 proporciona información sobre el lugar de los eventos, el momento y la presencia de los síntomas en el momento de la presentación. Se produjo TVP distal aislada recurrente en 16 (8%) pacientes en el grupo de rivaroxaban y 31 (15%) en el grupo de placebo (P = 0,02) y se produjo TVP proximal o embolia pulmonar en siete (3%) pacientes en el grupo de rivaroxaban y ocho (4%) en el grupo de placebo (P = 0,80).

La Figura 3 informa los resultados del análisis de riesgo estratificado preespecificado. Se llevaron a cabo análisis de riesgo estratificados adicionales porque las características iniciales no estaban equilibradas entre los dos grupos. En particular, la prevalencia de hipertensión fue significativamente menor en el grupo de rivaroxaban que en el grupo de placebo (P = 0,02), y la prevalencia de procedimientos quirúrgicos previos fue significativamente mayor en el grupo de rivaroxaban que en el grupo de placebo (P = 0,04) (tabla 1). Los resultados de estos análisis no mostraron ningún efecto de confusión debido a las variables iniciales desequilibradas (P = 0,75 y P = 0,31, respectivamente).

Análisis estratificado por subgrupos (los valores de P son para interacción). TVP=trombosis venosa profunda; TEV = tromboembolismo venoso

El médico tratante reinició el tratamiento anticoagulante para aquellos pacientes con tromboembolismo venoso recurrente, incluida TVP distal aislada recurrente asintomática. La resolución completa del coágulo se documentó en 250 de 289 segmentos venosos afectados (86%) en pacientes que tomaban rivaroxaban y en 202 de 294 venas (69%) en pacientes que tomaban placebo a los tres meses (P<0,001) y en 265 de 289 (92%) y 245 de 294 (83%), respectivamente, a los 24 meses (P = 0,003).

Se diagnosticó cáncer en 10 (2%) pacientes durante el seguimiento. Seis pacientes murieron durante el seguimiento, tres (1%) en cada grupo; la causa de la muerte fue cáncer en tres pacientes (dos en el grupo de rivaroxabán y uno en el grupo de placebo). En los otros tres pacientes, el comité de adjudicación independiente consideró que la causa de la muerte no estaba relacionada con la embolia pulmonar.

Durante el estudio se documentaron dos eventos cardiovasculares. Un paciente del grupo de rivaroxabán tuvo un accidente cerebrovascular isquémico agudo y un paciente del grupo de placebo tuvo un síndrome coronario agudo.

No se produjeron episodios hemorrágicos importantes después de la aleatorización. Dos pacientes (uno en cada grupo, 0,5%) experimentaron eventos hemorrágicos no mayores clínicamente relevantes después de la aleatorización.

En este ensayo de pacientes con TVP distal aislada sintomática objetivamente diagnosticada que recibieron tratamiento con rivaroxaban durante seis semanas, una semana adicional de tratamiento con rivaroxaban redujo significativamente la incidencia de tromboembolismo venoso recurrente durante el seguimiento en comparación con el placebo. Este beneficio se logró al final de los primeros tres meses y se mantuvo durante todo el seguimiento. La mayor duración del tratamiento anticoagulante con rivaroxaban no resultó en un mayor riesgo de hemorragia.

Es discutible si todos los pacientes con TVP distal aislada deben recibir tratamiento anticoagulante y si la duración del tratamiento debe ser la misma que para los pacientes con TVP proximal. Las directrices del American College of Chest Physicians sugieren anticoagulación sólo para pacientes con síntomas graves o aquellos con mayor riesgo de extensión del trombo, definido por factores clínicos o por la carga trombótica, y ecografía de vigilancia para los pacientes restantes.67 Sin embargo, los estudios que describen la práctica clínica Los patrones informan que casi todos los pacientes con TVP distal aislada reciben tratamiento anticoagulante, con una proporción similar a la de los pacientes con TVP proximal o embolia pulmonar.891112 Además, en un estudio que compara los resultados entre pacientes con TVP distal aislada estratificados por estrategia de tratamiento, las tasas de recurrencia fueron estadísticamente significativamente menores en pacientes que recibieron anticoagulantes que en aquellos tratados con ecografía de vigilancia únicamente, y el beneficio clínico neto, incluidos los eventos hemorrágicos mayores, favoreció claramente al tratamiento anticoagulante.13 La diferencia real entre el tratamiento de la TVP distal aislada y la TVP proximal o la embolia pulmonar es la duración del tratamiento, que tiende a ser más corta, con muchos pacientes con TVP distal aislada tratados durante 4 a 6 semanas3514 y menos pacientes con TVP distal aislada tratados durante más de tres meses en comparación con pacientes con TVP proximal.8915

La evidencia que respalda las decisiones de tratamiento se basa en los resultados de unos pocos ensayos controlados aleatorios. En el ensayo de terapia anticoagulante para la trombosis venosa profunda de la pantorrilla sintomática (CACTUS), 259 pacientes con TVP distal sintomática aislada fueron aleatorizados a recibir heparina de bajo peso molecular nadroparina (171 UI/kg una vez al día) o placebo durante seis semanas.16 La medida de resultado primaria que incluía extensión a las venas proximales, TVP proximal contralateral y embolia pulmonar sintomática al final del tratamiento del estudio fue similar entre los dos grupos (3% con nadroparina y 5% con placebo). A los tres meses, la tasa del resultado primario fue del 3% en el grupo tratado con rivaroxaban durante seis semanas y del 6% en el grupo de placebo. En nuestro estudio, la tasa de tromboembolismo venoso recurrente a los tres meses en el grupo tratado con rivaroxabán durante seis semanas seguido de placebo fue mayor (7%). Esta diferencia se debe, al menos en parte, al resultado primario que incluye la recurrencia en las venas de la pantorrilla. Además, el diseño del estudio actual permitió la inclusión de una población de mayor riesgo en comparación con el ensayo CACTUS, en el que la presencia de un grupo de placebo podría haber llevado a la selección de pacientes de menor riesgo.

En un metanálisis posterior, los investigadores agruparon los resultados de estudios que compararon el tratamiento anticoagulante con ningún tratamiento en pacientes con TVP distal aislada y encontraron una reducción estadísticamente significativa del 50% del tromboembolismo venoso recurrente sin un aumento en el riesgo de hemorragia mayor en aquellos que fueron manejados con anticoagulación en comparación con ningún tratamiento.2 Se encontró una reducción estadísticamente significativa del 61% en el riesgo de tromboembolismo venoso recurrente en pacientes tratados durante seis semanas o durante períodos más prolongados en comparación con los pacientes tratados durante un período más corto. Los diseños de los estudios, las poblaciones de pacientes y las definiciones de resultados fueron muy heterogéneos.17181920

Nuestro gran ensayo clínico aleatorizado confirma los resultados de este metanálisis, lo que respalda la necesidad de una duración del tratamiento de más de seis semanas para pacientes con TVP distal aislada. El uso prolongado de rivaroxaban en pacientes que completaron sin incidentes las primeras seis semanas de tratamiento fue seguro y bien tolerado. Este beneficio fue consistente entre diferentes subgrupos, incluidos los pacientes con trombosis venosa muscular y los pacientes con TVP distal aislada provocada. Esto es relevante, dada la controversia sobre si los subgrupos de bajo riesgo deben recibir anticoagulación y, de ser así, si podrían beneficiarse de una duración más corta del tratamiento.31121

En nuestro estudio, utilizamos una definición de riesgo del paciente al inicio del estudio como alto o bajo, pero según esta definición sólo 24 pacientes se clasificaron en riesgo bajo y no se pueden sacar conclusiones de este subgrupo. Recientemente, dos grupos de trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología propusieron una definición similar en un documento de consenso sobre el diagnóstico y tratamiento de la TVP.22 Los autores de este documento de consenso recomendaron al menos tres meses de anticoagulación para todos los pacientes de alto riesgo, y la Los resultados de nuestro estudio respaldan esta recomendación.

Nuestro estudio no abordó la cuestión de si se debería haber prescrito o no tratamiento a pacientes con TVP distal aislada. Como lo demuestran los resultados de estudios observacionales, en la práctica clínica actual la estrategia de no tratamiento después de la estratificación del riesgo es poco común, la ausencia de tratamiento en pacientes con síntomas que han recibido el diagnóstico objetivo de TVP (cualquiera que sea su localización) es difícil de justificar, y el enfoque sugerido con ecografía seriada es difícil de implementar. La inclusión de un tercer grupo que recibió placebo desde el momento cero podría haber ayudado a abordar esta cuestión, pero este enfoque no se consideró factible y probablemente habría conducido a la inscripción únicamente de pacientes seleccionados de bajo riesgo. Un enfoque alternativo y seguro que hemos propuesto anteriormente podría consistir en una estratificación del riesgo en el momento del diagnóstico, ampliando la búsqueda de TVP distal aislada solo en pacientes seleccionados basándose en la probabilidad clínica previa a la prueba y la medición del dímero D.23

El tratamiento prolongado con rivaroxaban se asoció con tasas significativamente más altas de resolución completa del coágulo. Este hallazgo es potencialmente relevante dado el papel de la obstrucción venosa residual en el desarrollo del síndrome postrombótico24. Sin embargo, en nuestro estudio no solicitamos información sobre la aparición de esta complicación.

Es necesario reconocer varias limitaciones potenciales de este estudio. En primer lugar, no pudimos alcanzar el tamaño de muestra estimado de 1100 pacientes debido a la lentitud de la inscripción y al inicio de la pandemia de covid-19. La reducción del riesgo relativo lograda con el tratamiento prolongado con rivaroxaban (40,4%) fue similar a la esperada y alcanzó significación estadística probablemente porque la tasa de eventos a los 24 meses en ambos brazos fue mayor de lo esperado (19% observado versus 8% estimado en el grupo de placebo). y 11% observado frente a 5% estimado en el grupo de rivaroxabán). Esta tasa más alta se explica, al menos en parte, por el diseño del estudio, que incluyó visitas periódicas y ecografía obligatoria y la inclusión de eventos asintomáticos. Por estas razones, creemos que nuestro estudio proporciona estimaciones precisas sobre el riesgo de recurrencia a largo plazo en pacientes con TVP distal aislada de mayor riesgo que podrían usarse para informar ensayos futuros en esta población.

La generalización de los resultados y la viabilidad de estudios futuros podrían cuestionarse debido a la lenta tasa de inscripción, como también se observó en ensayos controlados aleatorios anteriores en este contexto. El reclutamiento para el ensayo CACTUS se detuvo después de la inscripción del 50% del tamaño de muestra preespecificado después de más de seis años.16 La presencia de placebo en el estudio CACTUS y el grupo de tratamiento de seis semanas para la población de mayor riesgo inscrita en nuestro estudio podría haber influyó en las tasas de matrícula. El exigente diseño de los estudios, que requirieron una ecografía de compresión obligatoria durante el seguimiento, podría haber contribuido aún más a la lentitud del reclutamiento y a que algunos pacientes elegibles retiraran su consentimiento informado. Otra posible explicación es que tanto CACTUS como nuestro estudio se llevaron a cabo en centros hospitalarios de trombosis, mientras que la TVP distal aislada ahora se diagnostica y trata fuera del ámbito hospitalario en un número cada vez mayor de pacientes.

En segundo lugar, la sobreestimación del diagnóstico de TVP distal aislada debido a resultados falsos positivos sigue siendo una preocupación en la práctica clínica y esto también puede aplicarse al diagnóstico de recurrencia. Sin embargo, el estudio se llevó a cabo en centros especializados en trombosis bajo la aplicación rigurosa de un protocolo predefinido, y un comité de adjudicación independiente, cegado a la asignación del estudio, adjudicó los resultados del estudio. Además, la tendencia fue similar después de la exclusión de los eventos recurrentes diagnosticados en pacientes asintomáticos durante la ecografía obligatoria, aunque la diferencia para los eventos sintomáticos al final del seguimiento no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, estuvo presente una diferencia significativa en la tasa de eventos sintomáticos recurrentes hasta los seis meses de seguimiento y posteriormente disminuyó (datos no mostrados).

Finalmente, el beneficio observado fue principalmente la reducción de la TVP distal aislada recurrente, ya que la TVP distal aislada tiende a recurrir en las venas distales, y la incidencia de TVP proximal o embolia pulmonar fue baja después de 24 meses y no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos. Reconocemos que la relevancia clínica de la TVP distal aislada recurrente puede ser menor que la de la TVP proximal recurrente; sin embargo, en la práctica clínica la detección de TVP distal aislada recurrente comúnmente conduce a una extensión adicional de la anticoagulación. Esto también se observó en este estudio, donde todos los pacientes con tromboembolismo venoso recurrente, incluidos aquellos con TVP distal aislada recurrente asintomática, tuvieron que reiniciar el tratamiento anticoagulante por parte de sus médicos tratantes. Por lo tanto, la reducción del riesgo de recurrencias en las venas de la pantorrilla con seis semanas adicionales de tratamiento probablemente evite una mayor extensión innecesaria de la anticoagulación en una proporción sustancial de pacientes. Además, estos diagnósticos oportunos de TVP distal aislada recurrente durante el seguimiento, incluidas las recurrencias asintomáticas detectadas durante las visitas de seguimiento planificadas, podrían haber reducido la incidencia posterior de TVP proximal o embolia pulmonar.

Rivaroxaban administrado durante tres meses reduce de forma eficaz y segura el riesgo de tromboembolismo venoso recurrente en comparación con rivaroxaban administrado durante seis semanas en pacientes con TVP distal aislada. Este beneficio fue impulsado principalmente por la TVP distal aislada recurrente, mantenida durante los 24 meses de seguimiento, y fue consistente entre los subgrupos de pacientes. Estos hallazgos no se aplican a los pacientes con TVP distal aislada asociada a cáncer, que fueron excluidos del estudio y no deben extrapolarse a otros tratamientos anticoagulantes. Aún se necesitan investigaciones adicionales para identificar pacientes de bajo riesgo que tal vez no requieran tratamiento anticoagulante.

La anticoagulación previene eficazmente el tromboembolismo venoso recurrente en pacientes con trombosis venosa profunda distal aislada

No está clara la necesidad de tratar de forma rutinaria a los pacientes con TVP distal aislada y la duración óptima del tratamiento anticoagulante.

En comparación con el placebo, rivaroxabán administrado durante seis semanas adicionales en pacientes que completaron un período de anticoagulación sin incidentes de seis semanas reduce eficazmente el riesgo de trombosis recurrente durante dos años sin aumentar el riesgo de hemorragia.

El beneficio de reducir el riesgo de recurrencia y no aumentar el riesgo de hemorragias mayores fue consistente entre los subgrupos de pacientes, como los pacientes con trombosis venosa axial y los pacientes con eventos no provocados.

El estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucionales locales o los comités de ética de todos los centros participantes y se realizó de acuerdo con la declaración de Helsinki (52ª Asamblea General de la AMM, Edimburgo, Escocia, octubre de 2000), así como con las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización. sobre Buenas Prácticas Clínicas.

Los datos no identificados a nivel de paciente y el conjunto de datos completo con bajo riesgo de identificación están disponibles previa solicitud razonable del autor correspondiente después de la aprobación del comité directivo del ensayo y el comité de ética del centro coordinador.

Los siguientes son miembros del grupo de estudio Rivaroxabán para el tratamiento de la trombosis venosa profunda distal aislada sintomática (RIDTS): Giuseppe Galgano – Departamento de Cardiología, Hospital General Regional “F Miulli”, Acquaviva delle Fonti; Oriana Zingaretti, Hospital Riuniti, Ancona; María Amitrano, Angiología y Medicina Interna, Avellino; Daniela Mastroiacovo y Mauro Pinelli, Unidad de Angiología, Avezzano; Michelangelo Sartori y Benilde Cosmi, División de Angiología, Hospital S Orsola Malpighi, Bolonia; Mauro Silingardi, Departamento de Medicina Interna, Hospital Maggiore, Bolonia; Paola Bigolin, Beniamino Zalunardo y Adriana Visonà, División de Angiología, Hospital San Giacomo Apostolo, Castelfranco Veneto; Ettore Porreca y Marcello Di Nisio, Departamento de Ciencias Médicas, Orales y Biotecnológicas, Hospital Universitario “G D'Annunzio”, Chieti; Fulvio Pomero, Departamento de Medicina Interna, Hospital Michele y Pietro Ferrero, Verduno; Eugenio Bucherini, Unidad de Angiología y Medicina Vascular, Hospital Faenza, Faenza; Nicola Mumoli, Departamento de Medicina Interna, Hospital de Livorno, Livorno; Giampiero Avruscio, Chiara Tonello y Giuseppe Camporese, División de Angiología, Hospital de Padova, Padua; Gianfranco Lessiani, División de Angiología, Hospital Città Sant'Angelo, residencia de ancianos Villa Serena, Pescara; Davide Imberti y Raffaella Benedetti, Departamento de Medicina Interna, Hospital de Piacenza, Piacenza; Nello Zanatta, División de Angiología, Departamento de Medicina, Hospital ULSS7 Conegliano, Pieve di Soligo; Matteo Iotti, Maria Rosaria Veropalumbo y Angelo Ghirarduzzi, Departamento de Medicina Interna, Arcispedale S Maria Nuova, Reggio Emilia; Roberto Pola y Angelo Porfidia, Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario Agostino Gemelli, Roma; Marco Marzolo y Stefano Cuppini, División de Angiología, Hospital Santa Maria della Misericordia, Rovigo; Corrado Lodigiani y Elena Banfi, Centro de Trombosis, Hospital de Investigación Humanitas del IRCCS, Rozzano, Milán; Paola Gnerre, Departamento de Medicina Interna, Hospital San Paolo, Savona; Roberto Cappelli, Departamento de Medicina Interna, AO Ospedaliera Universitaria Senese, Siena; Laura Girardi, Giulia Conte y Samuela Pegoraro, Centro de Trombosis, Hospital Circolo y Fundación Macchi, Varese; Roberto Parisi, Ngog Vo Hong y Cristiano Bortoluzzi, Departamento de Medicina, Hospital SS Giovanni e Paolo, Venecia.

Colaboradores: WA, LB, GP y PP concibieron y diseñaron el estudio. WA, EB, GC, FD, MI, GL, RP, MS y AV adquirieron los datos. WA, LB, GC, FD, GP, PP, MS y AV analizaron e interpretaron los datos. WA, LB, EB, EB, GC, FD, MI, GL, RP, GP, PP, MS y AV revisaron críticamente el manuscrito en busca de contenido intelectual importante. WA, LB, EB, EB, GC, FD, MI, GL, RP, GP, PP, MS y AV aprobaron la versión final del artículo. WA y GP actúan como garantes. El autor correspondiente certifica que todos los autores enumerados cumplen con los criterios de autoría y que no se ha omitido ningún otro que cumpla con los criterios.

Financiamiento: El estudio fue financiado parcialmente por una subvención de Bayer Italia y patrocinado por la Universidad de Insubria en Varese, Italia. Ningún empleado de Bayer formó parte del comité directivo ni tuvo ningún papel en el estudio. Los financiadores no tuvieron ningún papel en la consideración del diseño del estudio ni en la recopilación, el análisis, la interpretación de los datos, la redacción del informe o la decisión de enviar el artículo para su publicación.

Intereses en conflicto: Todos los autores han completado la divulgación uniforme del ICMJE en www.icmje.org/disclosure-of-interest/ y declaran: el apoyo de Bayer Italia. WA ha recibido pagos u honorarios por conferencias de Aspen, Bayer, Bristol Myers Squibb, Leo Pharma, Norgine, Pfizer, Sanofi y Werfen, y ha participado en consejos asesores de Bayer, Leo Pharma, Norgine, Sanofi y Viatris; GP ha recibido honorarios de consultoría de Alfa Sigma. Todos los demás autores no tienen relaciones financieras ni otras relaciones o actividades que revelar.

El autor principal (WA) afirma que el manuscrito es un relato honesto, preciso y transparente del estudio que se informa; que no se han omitido aspectos importantes del estudio; y que se haya explicado cualquier discrepancia con respecto al estudio previsto (y, si procede, registrado).

Difusión a los participantes y comunidades públicas y de pacientes relacionados: si es posible, cada investigador del sitio difundirá los resultados a los pacientes. Los miembros del comité directivo están afiliados a la Fundación Arianna Anticoagulazione (Bolonia, Italia), una asociación de profesionales sanitarios expertos en trombosis y hemostasia y de miembros de asociaciones italianas de pacientes que requieren anticoagulantes. La Fundación Arianna Anticoagulazione ofrece una colección continuamente actualizada de reseñas breves de artículos de investigación clínica de gran relevancia, así como resúmenes de evidencia diseñados para médicos y pacientes de primera línea a través de su sitio web (www.anticoagulazione.it). Los resultados de este ensayo se utilizarán para producir resúmenes de evidencia dirigidos a médicos y pacientes de primera línea. La fundación también ayudará con la difusión de los hallazgos a través de las redes sociales y generales.

Procedencia y revisión por pares: No encargado; Revisado externamente por pares.

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